Den troliga orsaken till Alzheimers sjukdom är ansamling av molekyler som kallas för amyloidpeptider. De leder till celldöd, och är vanligt förekommande i hjärnan hos patienter med sjukdomen. Forskare på Chalmers har nu visat att jästceller som ansamlar dessa felveckade amyloidpeptider kan tillfriskna när de behandlas med nanoflagor av grafenoxid.

Grafenoxid (orange) kan effektivt tränga in i jästceller och minska toxiciteten hos skadliga proteinaggregat (ljusgrå) genom att främja nedbrytning av aggregaten. Det har Chalmersforskare visat i en jästmodell som de har utvecklat för att efterlikna Alzheimers-drabbade celler i människans hjärna. Utöver vad illustrationen visar kan grafenoxid dessutom förändra cellernas ämnesomsättning så att de får en ökad förmåga att hantera stress.
Illustration: Chalmers/Katharina Merl

Alzheimers sjukdom är en obotlig hjärnsjukdom som leder till demens och död, och orsakar stort lidande hos både de drabbade och deras närstående. Över 40 miljoner människor världen över uppskattas leva med sjukdomen eller någon relaterad form av demens. Samhällskostnaderna för dessa sjukdomar motsvarar en procent av den globala bruttonationalprodukten, enligt Alzheimer’s News Today.

Den underliggande orsaken till Alzheimers sjukdom anses vara att felveckade proteiner – så kallade amyloid-beta-peptider (Aβ-peptider) – bildar ansamlingar, aggregat, i hjärnan. Aggregaten utlöser en rad skadliga processer i hjärncellerna (neuronerna), som leder till celldöd och därmed förlorad hjärnfunktion i det drabbade området. Hittills finns det inga effektiva strategier för att behandla amyloid-ansamling i hjärnan.

Forskare på Chalmers har nu visat att behandling med grafenoxid leder till minskade nivåer av aggregerade amyloidpeptider i en jästmodell.

– Denna effekt av grafenoxid har nyligen visats även av andra forskare, men inte i jästceller, säger Xin Chen, forskare i systembiologi på Chalmers och förstaförfattare till studien. Vår studie förklarar också mekanismen bakom effekten. Grafenoxid påverkar cellernas metabolism, på ett sätt som ökar deras motståndskraft mot felveckade proteiner och oxidativ stress. Detta har inte visats tidigare.

Vid Alzheimers sjukdom orsakar amyloid-aggregaten bland annat störningar i cellernas ämnesomsättning, såsom stress i endoplasmatiskt retikulum – en del av cellen där många av dess proteiner tillverkas. Det kan minska cellernas förmåga att hantera felveckade proteiner, och därför öka ansamlingen av dessa proteiner.

Aggregaten påverkar också funktionen hos mitokondrierna, cellernas energikraftverk. Därmed utsätts neuronerna för en ökad oxidativ stress – det vill säga att reaktiva molekyler, så kallade syreradikaler, skadar andra molekyler – något som hjärnceller är extra känsliga för.

Chalmersforskarna har utfört studien genom en kombination av proteinanalys (proteomik) och kompletterande experiment. De har använt bagerijäst, Saccharomyces cerevisiae, som in vivo-modell för mänskliga celler då deras cellulära system och mekanismer är jämförbara. Denna jästmodell har forskargruppen tidigare utvecklat för att efterlikna mänskliga hjärnceller som påverkas av Alzheimers sjukdom.

– Cellerna i vår jästmodell liknar neuroner som drabbas av ansamling av amyloid-beta42, den form av amyloidpeptider som är mest benägen att bilda aggregat, säger Xin Chen. Dessa celler åldras snabbare än normalt och uppvisar stress i endoplasmatiskt retikulum, störd mitokondriefunktion och ökad produktion av skadliga reaktiva syreradikaler.

Grafenoxid-nanoflagor används flitigt i olika forskningsprojekt för att utveckla exempelvis cancerbehandlingar, läkemedelsleverans och biosensorer. De utgör ett tvådimensionellt material av kol, med enastående ledningsförmåga och hög biokompabilitet.

Nanoflagorna är hydrofila (vattenlösliga) och interagerar gärna med biomolekyler som till exempel proteiner. När grafenoxid kommer in i levande celler har det förmågan att påverka veckningen av proteiner.

– Nanoflagorna kan därför störa ansamlingen av proteiner, säger Santosh Pandit, forskare i systembiologi på Chalmers och medförfattare till studien. De kan även främja nedbrytning av aggregat som redan har bildats. Vi tror att nanoflagorna verkar via två olika processer, som är oberoende av varandra, för att mildra de toxiska effekterna av amyloid-beta42 i jästcellerna.

I den ena processen verkar grafenoxid direkt för att hindra ansamlingen av amyloid-beta42. I den andra agerar grafenoxid indirekt, genom en för närvarande okänd mekanism där specifika gener för stressrespons aktiveras. Då ökar cellens förmåga att hantera felveckade proteiner och oxidativ stress.

Gåtan Alzheimers sjukdom är långt ifrån löst, men forskargruppen på Chalmers menar att grafenoxid har stor potential för framtida behandling av neurodegenerativa sjukdomar. Redan nu har Chalmersforskarna också kunnat visa i en jästmodell att behandling med grafenoxid minskar toxiska effekter av proteinaggregat som är specifika för Huntingtons sjukdom.

– Nästa steg är att testa om det finns möjlighet att utveckla system baserade på grafenoxid för leverans av läkemedel in i celler vid Alzheimers sjukdom, säger Xin Chen. Vi vill också undersöka om grafenoxid har gynnsamma effekter i ytterligare modeller för neurodegenerativa sjukdomar, såsom Parkinsons sjukdom.

Proteiner och peptider är i grunden samma typ av molekyl, och består av aminosyror. Peptidmolekyler är mindre – vanligtvis utgörs de av färre än 50 aminosyror – och har en mindre komplicerad struktur. Både proteiner och peptider kan bli deformerade om de veckar sig på fel sätt när de tillverkas i cellen. När många amyloid-beta-peptider ansamlas i hjärnan klassificeras aggregaten som proteiner.

Studien ”Graphene Oxide Attenuates Toxicity of Amyloid-β Aggregates in Yeast by Promoting Disassembly and Boosting Cellular Stress Response i Advanced Functional Materials” har utförts i Ivan Mijakovic lab på avdelningen för systembiologi vid Chalmers tekniska högskola, och på Danmarks Tekniska Universitet (DTU). Studiens författare är Xin Chen, Santosh Pandit, Lei Shi, Zhejian Cao, Dina Petranovic och Ivan Mijakovic på Chalmers, samt Vaishnavi Ravikumar, Julie Bonne Køhler, Ema Svetlicic och Abhroop Garg på DTU. Studien är finansierad Vinnovas centrum CellNova, Novo Nordisk Foundation, Marie Skłodowska-Curie grant och Vetenskapsrådet.

Filed under: SvenskTeknik